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围绝经期综合征是女性绝经前后, 卵巢功能衰退, 体内性激素波动或减少所致的一系列以自主神经系统功能紊乱为主, 伴有神经心理症状的一组症候群, 属于中医“脏躁”“郁证”“绝经前后诸证”等范畴。围绝经期综合征发病率高, 发病年龄呈提前趋势, 有部分女性35岁以后即出现围绝经期的症状[1,2], 属于女性特定时期的常见疾病, 严重影响女性的身体健康与生活质量, 已成为医学界研究的热点与焦点问题之一。
围绝经期综合征的病理特点
围绝经期综合征的发病, 与此时期的生理病理特点密切相关。《灵枢·天年》曰:“五十岁, 肝气始衰, 肝叶始薄”, 指出女性此生理时期, 以肝阴血不足、肝失疏泄为病理特点。《素问·上古天真论篇》曰:“女子七岁, 肾气盛, 齿更发长;二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有子;三七肾气平均, 故真牙生而长极;四七筋骨坚, 发长极, 身体盛壮;五七阳明脉衰, 面始焦, 发始堕;六七三阳脉衰于上, 面皆焦, 发始白;七七任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也”, 指出女性七七 (四十九岁左右) 经断之年, 肾气渐衰, 天癸将竭, 冲任脉虚, 精血不足, 阴阳失衡, 则致本病发生, 提示此时期以肾虚为病理基础[3,4]。
1.肝郁是围绝经期综合征的病机
女性以血为本、以肝为先天的生理特点, 是形成女子多郁的内在因素。肝藏血, 主疏泄, 调畅情志, 调运周身之气血;肝为血海, 调控冲任二脉之功能[5]。女性的经、妊、胎、产与气血及冲任密切相关, 因此易出现肝郁病理[6]。叶天士《临证指南医案》曰:“女子以肝为先天, 阴性凝结, 易于拂郁, 郁则气滞血亦滞”。乙癸同源, 围绝经期综合征以肾虚为基础, 在此情况下, 则水不涵木, 肝失濡养, 从而加重肝郁病理, 出现易怒、焦虑、失眠、烦躁不安、胸胁胀痛等肝郁的证候[7,8]。情志精神变化是围绝经期综合征的主要临床表现, 也是影响女性生活质量导致就诊的主要原因, 提示肝郁是围绝经期综合征的病机。
2.肝失疏泄、脑神失养是围绝经期综合征情志精神变化的基础
《灵枢·经脉》曰:“肝足厥阴之脉, 上出额, 与督脉会于巅”, 且督脉循行入脑, 指出了肝脑相关的理论依据。周学海《读医随笔》曰:“肝者, 贯阴阳, 统血气……握升降之枢”, 提示肝为一身气化发生之始, 握升降之枢, 是阴平阳秘生理状态的基础;脑为元神之府, 主神明而总统诸神[9]。肝脑相关, 肝主疏泄, 调畅气机, 又主藏血, 气机调畅, 气血调和, 则脑清神聪。气机失调、升降逆乱, 是围绝经期综合征肝郁的关键诱因。《素问·四时刺逆从论篇》载:“血气内却, 令人善恐;血气上逆, 令人善怒”, 指出肝失疏泄, 气机逆乱, 则肝气郁结, 抑郁难解。肝失疏泄, 气机郁滞, 脑神失养, 则发情志精神变化, 围绝经期综合征肝郁的临床表现[10,11], 提示肝为起病之源, 脑为传病之所, 脑神失养又加重肝失疏泄, 两者相互影响、互为因果。因此, 肝与脑在结构上相互联系, 在功能上相互协调, 肝失疏泄、脑神失养是围绝经期综合征情志精神变化的基础。
3.围绝经期综合征情志精神变化与海马-下丘脑功能网络的关系
围绝经期综合征的性激素水平紊乱, 引起中枢神经系统的5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等神经递质表达异常是自主神经系统功能紊乱的基础, 也是围绝经期综合征情志精神变化的病理基础, 与海马-下丘脑功能网络变化密切相关[12,13,14]。情志精神变化, 通过传入神经纤维至下丘脑, 被整合并传至海马, 引起环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 (cAMP responsive elemen binding Protein, CREB) -脑源性神经营养因子 (brain derived neurotrophie factor, BDNF) 信号通路的变化, 导致海马-下丘脑功能网络的变化, 从而参与围绝经期综合征的病理过程[15,16,17]。
CREB是重要的核转录因子之一, 广泛分布于脑内神经元, CREB磷酸化调控的基因转录涉及神经肽、神经营养因子、神经递质及其受体等多种功能性基因, 参与代谢、学习记忆、细胞周期、细胞信号通路、生长繁殖发育等多种生物功能的调控。CREB是AC/cAMP/PKA信号通路、Ca2+/CaM/CaMK信号通路与TrKB/MAPK/RSK信号通路的交汇点[18,19], 在情志精神变化的过程中发挥重要作用。BDNF属于神经营养信号蛋白家族的重要成员, 在脑内神经元广泛表达, 参与神经系统发育与功能维持。BDNF是CREB下游靶点之一, 其生物效应的发挥是一个长期过程, 以高亲和力的酪氨酸激酶B (tyrosine kinase B, TrKB) 受体介导为主, 需要多条信号通路的参与, 其中CREB与细胞外调节蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinases, ERK) 的磷酸化水平是BDNF活性的重要参考指标[20]。因此, CREB-BDNF信号通路调节海马-下丘脑功能网络, 是围绝经期综合征情志精神变化的重要调控途径。
活体成像技术动态观察围绝经期综合征肝郁证的时空演变规律
静息态功能磁共振成像 (resting state functiona magnetic resonance imaging, rs-fMRI) 作为一种非侵袭性的功能影像技术, 通过血氧水平依赖 (blood oxygen level dependent, BOLD) -功能磁共振成像 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) , 检测代谢增加引起局部脑组织毛细血管中血流改变, 成为脑功能网络研究的重要手段[21]。正电子发射断层扫描 (positronemission computerized tomography, PET) 是分子影像的关键技术, 以放射性标记物18氟-脱氧葡萄糖 (18F-fludeoxyglucose, 18F-FDG) 行活体分子成像, 是活体观测脑区功能变化的重要手段[22], 与fMRI脑功能成像相结合, 从而精确分析活体状态下特定脑区功能网络变化的特点。因此, fMRI/PET技术, 为从体表动态观察围绝经期综合征肝郁神经环路的活体变化提供了可靠的研究手段。
围绝经期综合征肝郁的方证研究策略
以方测证、方证互参是中医证的研究特点之一, 即根据辨证结果确定相应的理法方药, 也可根据方的组成与效用推测病机或症状。方证互参的逻辑学基础是方证相应, 即一证一方, 当方的功效与病证病机相应时, 临床疗效才显著。方证互参强调方为证立, 方随证转。方证研究策略是在研究中先建立某种预设证的动物模型, 继之给予相应的方干预后, 分析与预设证相关指标的改善程度, 以此来判断是否为预设证的动物模型, 进而推断预设证的病理特点。因此, 从以方测证、方证互参角度, 探求围绝经期综合征肝郁的病机, 将有助于发挥中医的特色与优势。
综上所述, 围绝经期综合征是严重影响女性健康的常见疾病, 以肝郁为病机, 准确把握肝郁的病机特点是提升中医临床疗效的关键。在中医理论的指导下, 采用活体成像与分子生物学技术, 在活体状态下探讨肝郁的时空动态演变规律;采用以方测证的方法, 在微观层次揭示肝郁神经环路的结构基础与调控机制, 为围绝经期综合征的中医治疗与疗效评价提供客观依据, 也是提高本领域研究水平的关键切入点。
来源：中华中医药杂志 作者：梁文娜 林雪娟 李西海 闵莉 李灿东
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