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化疗后手足综合征 (hand-foot syndrome, HFS) 是指肿瘤患者经化疗后出现手掌-足底感觉迟钝或因化疗引起肢端红斑的症状[1], 属于周围神经毒性。特征性表现还有无痛感或疼痛感, 脱屑、渗液、溃疡等[2]。早在1984年新英格兰Deaconess医院第一次报道了手足综合征。目前化疗后手足综合征多发生在结直肠癌行奥沙利铂联合氟尿嘧啶 (FOLFOX) 或奥沙利铂联合卡培他滨 (XELOX) 化疗方案的患者[3,4], 另外非小细胞肺癌行紫杉醇联合铂类 (TP) [5]或多西他赛联合铂类 (DP) 化疗者, 卵巢癌行脂质体阿霉素 (PLD) [6]化疗的患者, 及行卡培他滨化疗的乳腺癌患者[7,8]也可发生;目前发病机制尚不明确, 其症状的轻重与药物剂量[9]、浓度峰值、总累积剂量相关[10], 严重影响了患者的生活质量[11], 临床有一部分患者会因为严重的HFS或不能耐受而停止化疗或减少化疗剂量。
HFS的中医认识
化疗引起的手足综合征, 中医归属于“痹证”范畴。《中医内科学》[12]提到痹证的病因是风、寒、湿、热等邪气闭阻经络, 气血运行失常, 诱发肢体、筋骨、关节、肌肉、皮肤疼痛、麻木、屈伸不利、肿大等症状。《素问·痹论篇》中对痹证的病因病机、分类、预后转归作了较为详尽的论述:“风、寒、湿三气杂至, 合而为痹;其风气胜者为行痹, 寒气胜者为痛痹, 湿气胜者为着痹”、“其入脏者死, 其留连筋骨者痛久, 其留连皮肤者易已”。历代医家根据痹证临床症状的不同, 治法方药各异, 胡凯文教授在《肿瘤绿色治疗学》[13]将手足综合征分为3个证型:营亏血少, 络脉不荣;瘀血阻络;寒凝络脉, 相应临床选用黄芪桂枝五物汤加减、补阳还五汤加减、当归四逆汤加减。
黄芪桂枝五物汤的中医沿革
黄芪桂枝五物汤最早出自于张仲景的《金匮要略·血痹虚劳病脉证治》:“血痹, 阴阳俱微, 寸口关上微, 尺中小紧, 外证身体不仁, 如风痹状, 黄芪桂枝五物汤主之”。具体方药及剂量如下:黄芪 (三两) 、芍药 (三两) 、桂枝 (三两) 、生姜 (六两) 、大枣 (十二枚) 。清代徐彬在《金匮要略论注》中提到[14]:“此即桂枝汤去草加芪也, 立法之意, 重在引阳, 故嫌甘草之缓小。若黄芪之强有力耳”。黄芪桂枝五物汤是在桂枝汤基础上加黄芪、倍生姜、去甘草而成, 取桂枝汤调和营卫, 黄芪助桂枝散邪而不伤正, 并加大温阳通脉之力;倍生姜温胃走串, 调畅脾胃, 助气血生化之源, 以濡养肌肤筋骨, 活血通络。《类证治裁》中提到:“诸气血凝滞, 久而成痹”, 因此临床治疗HFS时, 可加入川芎、鸡血藤、地龙[15], 丹参、全蝎[16], 丝瓜络[17], 伸筋草、牛膝、威灵仙、桃仁、红花[3], 细辛[18], 附子[19]等温阳行气活血通络。
黄芪桂枝五物汤加减治疗化疗后HFS的临床研究
龚时夏等[17]认为大肠癌XELOX引起的化疗后HFS临床表现与古代“血痹”的描述相似, 考虑卡培他滨口服损伤脾胃, 气血生化乏源, 阴血不足难以濡养肌肤、筋骨;另外, 化疗药损伤阳气, “气为血之帅, 血为气之母”, 血行不畅, 不通则痛, 治疗用黄芪桂枝五物汤加减。殷华芳等[3]将FOLFOX所致的周围神经病变归属于“血痹”的范畴, 考虑病因为血虚不能濡养筋脉所致, 临床采用艾灸联合黄芪桂枝五物汤治疗。进一步表明了化疗后HFS的病因多归属于营亏血少, 络脉不荣, 治疗宜选用黄芪桂枝五物汤加减。殷华芳等[3]采用艾灸联合黄芪桂枝五物汤治疗奥沙利铂引起的周围神经病变, 临床疗效显著, 可明显的降低数字疼痛强度量表评分, 缓解疼痛症状。马雪真等[5]认为采用TP方案治疗的非小细胞肺癌患者出现的周围神经病变归属于中医“血痹”范畴, 病机为“营卫不和、筋脉失养、络脉瘀阻”, 临床与甲钴胺联用治疗TP化疗后周围神经病变临床疗效显著。
“异病同治”理论的延伸
根据中医“异病同治”的理论, 黄芪桂枝五物汤[20,21]临床也常用于治疗糖尿病周围神经病变、神经根型颈椎病、中风后遗症等, 中医辨证为营卫不和、筋脉失养、络脉瘀阻证。
1.糖尿病周围神经病变
糖尿病周围神经病变是指糖尿病患者排除其他诱因的情况下出现周围神经功能障碍有关症状或体征, 如温度感觉异常、震动觉异常、足部感觉减退或消失等, 中医治疗归属于“痹证”范畴。李萍认为其基本病机为脾肾阳虚, 痰瘀阻络, 临床选用黄芪桂枝五物汤加减内服, 外用药在内服方基础上加细辛、冰片增强透皮吸收力度, 穴位贴敷患处[15]。吕涛等[16]采用加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病痛性神经病变, 降低患者对止痛药的使用量, 减少成瘾的发生。
2.神经根型颈椎病
神经根型颈椎病是指颈椎退行性改变, 钩椎关节或关节突关节骨赘形成向侧方挤压颈神经根, 形成神经刺激和功能障碍的疾病[22]。刘会芳等[21]认为颈椎病的发生因机体正气亏虚、风寒湿阻遏营血, 气血不通日久经脉失养而成“痹证”, 临床选用黄芪桂枝五物汤温经通络, 益气行痹。陈超云等[20]通过对多家中英文文献数据库中黄芪桂枝五物汤治疗神经根型颈椎病的随机对照研究进行系统评价, 发现黄芪桂枝五物汤可以改善神经根型颈椎病患者疼痛症状, 且较单纯常规西药总有效率也具有明显优势。张浩[23]对神经根型颈椎病采用农本方颗粒黄芪桂枝五物汤原方治疗, 改善肢体麻木, 疗效显著。
3.中风后遗症
张金娜等[24]认为中风后肢体麻木属于中医“血痹”范畴, 《金匮要略》中提到“邪在于络, 肌肤不仁”, 认为其主要病机为气血亏虚, 经脉失养, 以黄芪桂枝五物汤益气温阳、和血行滞, 联合眼针对中风后肢体麻木有明显改善作用。
HFS相关临床研究
临床研究发现, 转移性结直肠癌患者使用阿帕替尼有出现HFS的风险[25,26,27];晚期非鳞状非小细胞肺癌患者服用阿帕替尼有可能会出现HFS[28];替吉奥联合顺铂作用于Ⅲ期胃癌患者的辅助化疗有较少比例患者会出现HFS[29]。日本的一项关于晚期胰腺癌化疗方案的研究[30]发现, 25%的患者在初期使用吉西他滨、卡培他滨化疗后出现HFS, 平均出现时间为化疗第3个周期。一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床试验[31]:呋喹替尼作用于晚期非鳞非小细胞肺癌二线化疗后疾病进展的患者, 最常见的不良反应就包含HFS (4.9%) 。关于晚期肝细胞肝癌采用索拉非尼的前瞻性研究[32]发现, 2级和3级HFS皮疹的发生率为25.6%。Ogawa C等[33]研究发现, 针对晚期肝癌采用索拉非尼治疗时, 发生HFS的患者获得较好的生存获益。
展望
恶性肿瘤的治疗中化疗、靶向治疗有举足轻重的地位, 在保证疗效或生存期的前提下, 有效的缓解、减少或避免HFS的发生, 对提高肿瘤患者的生活质量尤其重要。胡凯文教授于2003年首次提出“肿瘤绿色治疗”理念[34,35], 强调在保证患者生活质量的前提下, 延长生存期, 达到中国传统理念上的“福寿双全”。HFS是含卡培他滨化疗最常见的不良反应[10,36,37], 不论是针对非小细胞肺癌、HER-2阳性晚期食管癌[38]、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、鼻咽癌[39]等, 在使用卡培他滨、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂时均应注意HFS的发生。而对于临床中使用阿帕替尼、呋喹替尼、索拉非尼靶向治疗时, 也需注意或预防HFS的发生。临床可借鉴选用黄芪桂枝五物汤口服或外洗以益气和营、活血通络来预防或辅助治疗HFS, 提高肿瘤患者的生活质量。
来源：中华中医药杂志 作者：和梦珂 刘传波 胡霞 张思奇 胡凯文
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